. 27 de julio de 2021; 12 (2): 108–115. doi: 10.4103/jmh.jmh_86_21
Abstracto
Fondo:
La terapia hormonal para la menopausia ha demostrado ser el tratamiento más eficaz, pero puede estar asociada con efectos adversos en algunas mujeres. El extracto de raíz de Rheum rhaponticum (“ERr 731”), disponible en todo el mundo, es un remedio natural, fiable, eficaz y bien tolerado por mujeres perimenopáusicas con síntomas menopáusicos (SM). Sin embargo, hasta la fecha, no existe ningún estudio en la India que demuestre su eficacia, seguridad y tolerabilidad.
Objetivo:
Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de ERr 731 para aliviar los EM en mujeres indias perimenopáusicas.
Pacientes y métodos:
En este estudio prospectivo abierto, 129 mujeres perimenopáusicas recibieron un comprimido con 4 mg de extracto de raíz seca de Rr una vez al día durante 12 semanas. Se evaluaron y compararon periódicamente la puntuación de la Escala de Calificación de la Menopausia (MRS) II, el grosor endometrial (TE), la presión arterial, el estado glucémico, el perfil lipídico y la concentración de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as).
Resultados:
Se observó una reducción significativa (67 % para la semana 12 ) en la puntuación media de la MRS II desde el inicio hasta el final de las 12 semanas (18,1; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 17,0-19,2; p < 0,001). Se observó una reducción monótona en la puntuación media total de la MRS II a lo largo del tiempo (1,51 unidades/semana; IC del 95 %: 1,42-1,60 unidades/semana; p < 0,001). Se observó una reducción en la ET media desde el inicio hasta el final de las 12 semanas, aunque el cambio no fue significativo. Se observaron reducciones significativas en la glucemia media en ayunas (6,3 mg/dl; IC del 95 %: 1,7-11,0 mg/dl; P = 0,008) y posprandial (6,3 mg/dl; IC del 95 %: 1,0-11,7; P = 0,021) y en la hemoglobina glucosilada (0,30 %; IC del 95 %: 0,085-0,520; P = 0,007) a las 12 semanas. No se observaron cambios significativos en la presión arterial, el perfil lipídico ni la PCR-us. El fármaco resultó ser seguro.
Conclusión:
El ERr 731 fue bien tolerado y se encontró que era eficaz y seguro para aliviar la EM en mujeres perimenopáusicas indias.
INTRODUCCIÓN
La terapia hormonal para la menopausia es el tratamiento más eficiente para los síntomas del síndrome climatérico agudo y para la prevención eficiente de la deficiencia de estrógenos a largo plazo.[ 1 ] La transición del estado perimenopáusico a la menopausia suele ser problemática principalmente debido a los síntomas menopáusicos (SM) como palpitaciones, inquietud o nerviosismo, fatigabilidad, dificultad para concentrarse, olvidos, cambios de humor, dolores de cabeza o migrañas o insomnio.[ 2 ] Además, estas mujeres también experimentan síntomas vasomotores (SVM) que abarcan sofocos y sudores nocturnos durante este período.[ 3 ] Entre el 63% y el 70% de las mujeres occidentales[ 4 ] y casi el 60% de las mujeres indias experimentan SM y SVM .[ 5 ]
Las EM están relacionadas con un nivel reducido de estrógeno en la sangre. El estrógeno ejerce sus efectos principalmente a través de dos receptores diferentes, el receptor de estrógeno (ER)-α (ER-α) y el-β (ER-β).[ 6 ] La terapia de reemplazo hormonal (TRH) es eficaz en el tratamiento de la EM.[ 7 ] Sin embargo, la TRH conlleva varios riesgos inherentes, que pueden estar asociados con el cáncer de mama, el cáncer de endometrio y la tromboembolia venosa en mujeres seleccionadas de alto riesgo que tienen antecedentes familiares de cáncer y han tenido antecedentes de cáncer.[ 7 , 8 , 9 ] Por lo tanto, se buscan terapias alternativas que carezcan de tales riesgos. Por lo tanto, fue de nuestro interés estudiar la seguridad y eficacia de una de esas plantas, Rheum rhaponticum (Rr), que ha demostrado efectos beneficiosos para el tratamiento de las EM en todo el mundo, pero que nunca se ha estudiado en la India.
La planta Rr, comúnmente conocida como ruibarbo siberiano, es originaria de Asia Central. Un fitoaislado especial («Rr») obtenido de esta planta ha sido ampliamente investigado e introducido en la práctica clínica desde 1950 en Alemania para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM).[ 10 ] Un extracto especial de raíz de esta planta, denominado «ERr 731», se ha utilizado desde 1993 para aliviar la EM. El extracto se compone principalmente de raponticina y desoxirhaponticina, así como pequeñas cantidades de las agliconas trans-rapontigenina y desoxirhapontigenina.[ 2 ] El extracto no contiene estrógenos y, por lo tanto, sus acciones son independientes de los estrógenos.[ 11 ]
El ERr 731 (Estroease, Lupin Pharmaceuticals Ltd., India) está aprobado como alimento para fines médicos especiales por la Autoridad de Seguridad y Normas Alimentarias de la India. Estudios preclínicos han demostrado la seguridad del ERr 731 en términos de proliferación endometrial.[ 12 ] La eficacia clínica del ERr 731 se ha demostrado en la población occidental.[ 2 , 11 , 13 ] Sin embargo, este extracto aún no se ha estudiado en la población india. Por lo tanto, este estudio se realizó para evaluar la eficacia y seguridad del ERr 731 para aliviar la EM en mujeres indias perimenopáusicas. En este artículo, informamos los resultados del análisis provisional.
PACIENTES Y MÉTODOS
Ética
Este estudio se realizó con la aprobación centralizada del comité de ética. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes antes de su inclusión. Este estudio se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki.
Diseño del estudio
Este fue un estudio intervencionista prospectivo, abierto, de un solo brazo y multicéntrico realizado en 15 departamentos ambulatorios de ginecología en varios institutos de la India desde junio de 2020 hasta enero de 2021. Los criterios de inclusión fueron mujeres de 45 a 55 años con EM y VMS, aquellas con una puntuación en la Escala de calificación de la menopausia (MRS) II [ 14 , 15 ] de >18 en el momento de la inscripción y aquellas con antecedentes de ciclos menstruales irregulares en los 12 meses anteriores que implican progresión hacia la menopausia. Los criterios de exclusión fueron participantes que tomaban medicamentos que interferían con la menstruación, antecedentes de salpingooforectomía o histerectomía realizada en los últimos 6 meses, condiciones comórbidas (diabetes mellitus, enfermedad(es) cardiovascular(es), cánceres y otras condiciones comórbidas importantes), antecedentes de ciclos menstruales regulares durante los últimos 3 meses antes de la inscripción, antecedentes de tratamiento con TRH en los últimos 6 meses, antecedentes de tratamiento de VM en el último mes, tratamiento en curso con cualquier modulador selectivo de ER, presencia de cualquier causa orgánica de amenorrea (disgenesia, estenosis cervical, síndrome de Asherman, etc.), mujeres embarazadas o lactantes, mujeres que probablemente no se adherirían al tratamiento, aquellas que no estaban dispuestas a dar su consentimiento informado para participar en este estudio y aquellas que fueron consideradas no aptas por el/los investigador(es). A todas las mujeres reclutadas se les administraron comprimidos recubiertos entéricos ERr 731 que contenían 4 mg de extracto de raíz seca de Rr (Estroease, Lupin Ltd., India) una vez al día durante 12 semanas.[ 16 ]
Evaluación de los parámetros de resultados
Se realizó un examen general (incluida la medición de la presión arterial), una ecografía endometrial para medir el grosor endometrial (TE) entre el día 4 y el 7 del ciclo menstrual en mujeres con antecedentes de menstruaciones irregulares, y análisis de laboratorio (perfil lipídico sérico, glucemia en ayunas y posprandial [PP], hemoglobina glucosilada [HbA1c] y proteína C reactiva de alta sensibilidad [PCR-as]) a todas las mujeres reclutadas al inicio y al final del tratamiento (12 semanas). Se evaluaron las puntuaciones de la escala MRS II al inicio y en las semanas 4, 8 y 12; la mamografía se realizó solo al inicio. Se monitoreó a todas las participantes para detectar efectos adversos del fármaco en investigación.
Análisis estadísticos
Para el análisis de eficacia, se incluyeron los participantes con resultados completos en cada momento. Para el análisis de seguridad, se incluyeron los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco en investigación. Las variables continuas se compararon mediante la prueba t pareada o el análisis de varianza. Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS versión 22 (IBM Corp., Armonk, NY). Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
RESULTADOS
En los centros, se identificaron 129 mujeres, 108 se inscribieron, 104 fueron participantes activas (4 abandonaron) y 70 completaron el tratamiento completo [ Figura 1 ]. Se observó una reducción significativa en la puntuación media de MRS II desde el inicio hasta el final de las 12 semanas (18,1; intervalo de confianza del 95% [IC]: 17,0-19,2; P < 0,001). La reducción porcentual fue del 67,99%. Se encontró una reducción monótona en la puntuación media total de MRS II con el tiempo después de la intervención (1,51 unidades/semana; IC del 95%: 1,42-1,60 unidades/semana; P < 0,001) [ Figura 2 ]. Se observaron cambios significativos en cada elemento de la puntuación de MRS II con el tiempo [ Tabla 1 y Figura 3 ]. Hubo una reducción en la ET media desde el inicio hasta el final de las 12 semanas, aunque el cambio no fue estadísticamente significativo. Los resultados de la mamografía basal fueron normales en 63/70 participantes. Las siete mujeres restantes no dieron su consentimiento para someterse a una evaluación radiológica. El nivel medio de colesterol total aumentó ligeramente, mientras que los niveles medios de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos disminuyeron después de 12 semanas de tratamiento en comparación con los valores basales; sin embargo, los cambios no fueron estadísticamente significativos [ Tabla 2 ].
Figura 1
Figura 2
Diagrama de flujo del estudio.
Cambios medios en la puntuación MRS II (a) y reducción monótona de la puntuación total MRS II (b) desde el inicio hasta el final de las 12 semanas. Los números en las barras representan la media (límite de control inferior, límite de control superior). El área sombreada representa el IC del 95 %.
Tabla 1.
Cambios en cada ítem de la puntuación de la Escala de Calificación de la Menopausia II a lo largo del tiempo (n=70)
| MRS-II parameters | Baseline | Week 4 | Week 8 | Week 12 | Percentage difference baseline to 12th week | P* |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Somatic subscale | ||||||
| Joint muscular discomfort | 2.5 (2.2-2.7) | 1.8 (1.6-2.1) | 1.3 (1.1-1.5) | 0.8 (0.5-1.0) | 68.00 | <0.001 |
| Sleep problems | 2.7 (2.5-2.9) | 2.3 (2.0-2.5) | 1.7 (1.5-1.9) | 0.8 (0.6-1.0) | 70.37 | <0.001 |
| Heart discomfort | 2.8 (2.6-3.1) | 2.3 (2.0-2.5) | 1.6 (1.3-1.8) | 0.8 (0.5-1.0) | 71.43 | <0.001 |
| Hot flushes | 2.8 (2.6-3.0) | 2.2 (2.0-2.4) | 1.5 (1.3-1.7) | 0.7 (0.5-0.9) | 75.00 | <0.001 |
| Urogenital subscale | ||||||
| Dryness of vagina | 1.9 (1.7-2.1) | 1.6 (1.3-1.8) | 1.2 (1.0-1.5) | 0.8 (0.5-1.0) | 57.89 | <0.001 |
| Bladder problems | 2.1 (1.9-2.4) | 1.8 (1.5-2.0) | 1.3 (1.1-1.5) | 0.9 (0.6-1.1) | 57.14 | <0.001 |
| Sexual problems | 1.9 (1.6-2.1) | 1.6 (1.4-1.8) | 1.2 (1.0-1.4) | 0.7 (0.5-0.9) | 63.16 | <0.001 |
| Psychological subscale | ||||||
| Physical and mental exhaustion | 2.4 (2.2-2.6) | 1.9 (1.7-2.1) | 1.4 (1.2-1.6) | 0.8 (0.6-1.0) | 66.67 | <0.001 |
| Anxiety | 2.4 (2.1-2.6) | 1.9 (1.6-2.1) | 1.3 (1.0-1.5) | 0.8 (0.6-1.0) | 66.67 | <0.001 |
| Irritability | 2.6 (2.4-2.9) | 1.9 (1.7-2.1) | 1.4 (1.2-1.6) | 0.9 (0.7-1.1) | 65.38 | <0.001 |
| Depressive mood | 2.6 (2.4-2.8) | 2.1 (1.9-2.3) | 1.4 (1.2-1.6) | 0.7 (0.5-0.9) | 73.08 | <0.001 |
*Comparación entre los resultados al inicio y a las 12 semanas. Los datos se representan mediante la media (IC del 95%). Se realizó un ANOVA. MRS: Escala de Calificación de la Menopausia, IC: Intervalo de Confianza, ANOVA: Análisis de Varianza.
Figura 3
Cambios promedio en la puntuación de cada ítem de la Escala de Calificación de la Menopausia II desde el inicio hasta el final de las 12 semanas. Las barras de error representan las desviaciones estándar. MRS: Escala de Calificación de la Menopausia.
Tabla 2.
Cambios en el grosor endometrial y el perfil lipídico desde el inicio hasta la semana 12 (n=70)
| Parameters | Group | Values, mean (SD) | Mean difference (95% CI) | P |
|---|---|---|---|---|
| Endometrial thickness (mm) | Baseline | 4.42 (2.29) | 0.014 (−0.377-0.406) | 0.942 |
| Week 12 | 4.41 (2.01) | |||
| Total cholesterol (mg/dl) | Baseline | 177.09 (33.99) | −0.035 (−5.177-5.106) | 0.989 |
| Week 12 | 177.13 (37.37) | |||
| HDL cholesterol (mg/dl) | Baseline | 42.22 (9.09) | 1.016 (−0.967-2.999) | 0.310 |
| Week 12 | 41.20 (8.32) | |||
| LDL cholesterol (mg/dl) | Baseline | 111.62 (33.81) | 3.128 (−9.056-2.800) | 0.296 |
| Week 12 | 114.75 (37.73) | |||
| Triglycerides (mg/dl) | Baseline | 123.18 (45.87) | 5.149 (−3.788-14.086) | 0.254 |
| Week 12 | 118.03 (43.24) |
Se realizó una prueba t pareada. HDL: lipoproteína de alta densidad, LDL: lipoproteína de baja densidad, IC: intervalo de confianza, DE: desviación estándar.
Tanto la glucemia media en ayunas (6,3 mg/dl; IC del 95 %: 1,7-11,0 mg/dl; P = 0,008) como la glucemia posprandial (6,3 mg/dl; IC del 95 %: 1,0-11,7; P = 0,021) mostraron una reducción significativa desde el inicio hasta el final de las 12 semanas. Se observó una reducción pequeña pero significativa en la HbA1c media (0,30 %; IC del 95 %: 0,085-0,520; P = 0,007) al final de las 12 semanas con respecto al inicio [ Figuras 4-6 ] . El cambio en la presión arterial sistólica media (−0,386 mmHg; IC del 95 %: −2,47–1,69 mmHg) y diastólica (0,943 mmHg; IC del 95 %: −0,63–2,51) desde el inicio hasta el final de las 12 semanas no fue significativo. Los cambios en el perfil lipídico desde el inicio hasta el final de las 12 semanas se muestran en la Figura 7. No se observó ningún cambio significativo en el nivel de PCR-as desde el inicio hasta el final de las 12 semanas [ Figura 8 ].
Figura 4
Diagramas de caja que muestran los cambios en el nivel de glucosa en sangre en ayunas (a), el nivel de glucosa en sangre posprandial (b) y el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) (c) desde el inicio hasta el final de las 12 semanas.
Figura 6
Gráficos de barras que representan el nivel de Hba1c, desde el inicio hasta el final de las 12 semanas.
Figura 7
Gráficos de barras que representan el perfil lipídico, desde el inicio hasta el final de las 12 semanas.
Figura 8
Gráficos de barras que representan la PCR-us desde el inicio hasta el final de las 12 semanas.
Figura 5
Gráficos de barras que representan el nivel de glucosa en sangre en ayunas y posprandial (PP), desde el inicio hasta el final de 12 semanas.
Se observó una interesante relación directa entre las puntuaciones de la MRS II y los parámetros glucémicos. Se observó una reducción de -0,33 unidades (IC del 95 %: 0,09-0,58 unidades; P = 0,008) en la glucemia en ayunas, de -0,39 unidades (IC del 95 %: 0,11-0,67 unidades; P = 0,008) en la glucemia posprandial y de -0,014 unidades (IC del 95 %: 0,003-0,026 unidades; P = 0,016) en la HbA1c tras la reducción por unidad en la puntuación de la MRS II [ Figura 9 ]. El fármaco fue bien tolerado y solo cinco participantes informaron síntomas (hemorragia por deprivación en uno, náuseas en dos y debilidad y mareos en dos participantes).
Figura 9
Correlación de la escala MRS II con la glucemia en ayunas (a), la glucemia posprandial (b) y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) (c). Las áreas sombreadas representan los IC del 95 %.
DISCUSIÓN
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que evalúa la eficacia y seguridad de ERr 731 para aliviar la EM en mujeres perimenopáusicas indias. Los cambios en la puntuación MRS II fueron evidentes a partir de la semana 4. Los cambios persistieron, lo que implica un alivio sostenido de la MRS durante 12 semanas. Los resultados son similares a los de otros estudios publicados.[ 2 , 13 , 17 ] Cada uno de los ítems de la puntuación MRS II mostró mejoras significativas, como se informó anteriormente.[ 11 ] Un estudio multicéntrico abierto en Alemania confirmó la eficacia y seguridad de ERr 731 para mejorar la EM en 252 mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas. El beneficio máximo se obtuvo dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. Además, las mujeres con EM grave (puntuación MRS >18) mostraron las mayores mejoras.[ 16 ] También se encontró que el tratamiento con ERr 731 durante 12 semanas aliviaba la ansiedad, reducía los dolores somáticos y los sofocos y mejoraba el bienestar general más que el placebo.[ 13 ] Otro ensayo controlado aleatorio multicéntrico controlado con placebo confirmó la eficacia y seguridad de ERr 731 para aliviar la EM en 112 mujeres perimenopáusicas.[ 17 ]
En este estudio, el tratamiento con ERr 731 redujo la glucemia en ayunas, la glucemia PP y la HbA1c. Aunque ninguna de las participantes tenía diabetes al momento de la inscripción, el tratamiento con ERr 731 puede considerarse seguro al no alterar el estado glucémico. No se observaron cambios significativos en el perfil lipídico con el tratamiento, lo que implica que el tratamiento con ERr 731 puede usarse con seguridad en mujeres perimenopáusicas que a menudo presentan dislipidemia.[ 18 , 19 ] Este es el primer estudio que evalúa los efectos del tratamiento con ERr 731 en el perfil lipídico. Además, no se observaron cambios significativos en la ET, el nivel de PCR-as ni la presión arterial. Por lo tanto, el tratamiento con ERr 731 no aumenta el riesgo cardiovascular y puede usarse en mujeres perimenopáusicas que a menudo también presentan hipertensión.[ 20 ]
El mecanismo de acción del ERr 731 no se ha dilucidado por completo. Tras la ingestión, se podrían liberar grandes cantidades de agliconas debido a la desglicosilación de la raponticina y la desoxirraponticina por las bacterias intestinales.[ 21 ] El ERr 731 podría ejercer sus efectos biológicos mediante la unión selectiva y la activación del ER-β sin actuar sobre el ER-α. Esto podría explicar los efectos ansiolíticos del ERr 731.[ 22 , 23 ] En los tejidos donde se expresan tanto el ER-α como el ER-β, el ER-β podría funcionar como un regulador negativo del ER-α, ofreciendo alivio de la EM, así como protección contra la inflamación y la proliferación.[ 23 ]
La terapia hormonal sustitutiva (THS) basada en estrógenos aumenta la ET, lo que implica actividad endometrial secretora o proliferativa. Los síntomas más frecuentes con la THS son sangrado, manchado, náuseas y malestar general, lo que resulta en la interrupción del tratamiento en el 80% de las mujeres dentro de los primeros 3 meses.[ 24 , 25 ] La THS basada en estrógenos sin oposición conlleva varios riesgos inherentes, como el riesgo de cáncer de mama, cáncer de endometrio y tromboembolia venosa, independientemente de otros factores de riesgo.[ 7 , 8 , 9 ] Dado que estos efectos son mediados principalmente por el ER-α,[ 26 , 27 ] y el ERr 731 no tiene actividad agonista del ER-α,[ 22 , 23 ] está exento de estos efectos adversos. Un estudio posterior a la comercialización realizado en Alemania aclaró que la incidencia de efectos adversos tras el uso del ERr 731 es muy baja.[ 10 ]
Es pertinente analizar las limitaciones de este estudio. En primer lugar, se trató de un estudio abierto de un solo brazo sin grupo de comparación, lo que permitió algunos sesgos inherentes al diseño del estudio. Sin embargo, el diseño abierto nos permitió evaluar los efectos a largo plazo de ERr 731 en la población de pacientes objetivo. El diseño de un solo brazo se emplea cuando el objetivo del ensayo es obtener evidencia preliminar de la eficacia del tratamiento y recopilar datos adicionales de seguridad, como en este caso.[ 28 ] Además, al ser un estudio de un solo brazo, los pacientes podrían servir como su propio control. En segundo lugar, la duración del tratamiento fue corta. El análisis final se realizará al final de la semana 24 de terapia.
CONCLUSIÓN
El tratamiento con extracto de raíz de Rr (ERr 731) durante 12 semanas resultó eficaz para aliviar la EM en mujeres perimenopáusicas indias. El estado euglucémico se mantuvo durante las 12 semanas. No se observaron cambios significativos en la ET, la presión arterial, el perfil lipídico ni la PCR-us. El ERr 731 demostró seguridad a corto plazo durante estas 12 semanas de seguimiento. Se requieren más ensayos controlados aleatorizados a gran escala para validar nuestros hallazgos.